粒線體治療應用

粒線體與幹細胞的差別

許多疾病的發生都與粒線體的損傷有關係,粒線體損傷後很容易造成細胞的死亡,很多重要器官一旦細胞死亡後,就很難再生與修復,也因此「再生醫療」就提供給病人一個治療的希望。現今最為人所知的再生醫療便是幹細胞療法,許多的研究與臨床也證實透過幹細胞療法可以修復損傷的組織使功能恢復。

粒線體重建療法」則是近年來備受重視與關注的再生醫療技術,同時也開啟粒線體醫療應用新的里程碑。許多先端的醫療團隊發現,直接給予健康的粒線體到損傷區域:包括心臟、腦、肺等,可讓損傷的細胞得到健康的粒線體,改善受損的組織讓器官恢復功能。

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【圖】粒線體與幹細胞的差別

重建治療機制

「粒線體重建療法」的機制,是在損傷區域,給予「健康外援粒線體」,透過細胞的內化作用(Endocytosis),將粒線體吞到細胞內,此時外援粒線體與細胞內原有損傷的粒線體進行融合(Fusion),將損傷的粒線體進行修復,然後將受損粒線體分裂(Fission)的方式移除與代謝,由此方式恢復粒線體的數目與功能。

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應用疾病

粒線體除了是細胞的能源生產中心外,也掌握細胞的存活及調控生理功能的重要角色,但隨著越來越多的研究證明,疾病的產生與粒線體的損壞有相當大的關係。越來越多研究證實,透過「粒線體重建療法」可以有效改善受損器官的細胞損傷,透過外援粒線體改善細胞內損傷粒線體活性,抑制細胞的死亡,以此治療難以使用藥物治癒的疾病。

  • 阿茲海默症

阿茲海默症是一種非單一因素所產生的神經退化性疾病,會影響許多腦部細胞的生化反應,包含澱粉樣蛋白β聚集、神經纖維糾結、氧化壓力和神經發炎症狀等,最終導致神經元死亡,造成負責記憶的海馬迴萎縮,進一步引發整個腦部的病變。由於神經元高度依賴粒線體來產生能量維持生存力,當粒線體損傷後就可能引起上述病灶產生。

由於阿茲海默症的致病原因相當複雜,在藥物開發上,目前研究指出並沒有出現有效治療阿茲海默症患者的藥物。為了減少單一藥物對治療阿茲海默症療效較差,科學家們提出移植活躍的完整粒線體作為治療疾病的方法。研究發現,接受「粒線體重建療法」的阿茲海默症小鼠,腦細胞內粒線體功能指標檸檬酸鹽合酶和細胞色素C氧化酶活性也明顯上升,海馬迴神經元損失明顯減少,神經膠質也有減少的現象,也可減少認知障礙。因此,「粒線體重建療法」也為阿茲海默症提出新的希望。

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【圖】「粒線體重建療法」治療後,患有阿茲海默症的小鼠記憶能力(左圖)與認知能力(右圖)皆有明顯的改善

  • 帕金森氏症

帕金森氏症是大腦中黑質區裡,專門產生多巴胺的神經元死亡,致使無法產生多巴胺,造成運動失能等狀況。遺傳與環境危險因子都可能造成多巴胺神經元死亡,其中掌控細胞命運的就是粒線體。健康狀況下,損傷粒線體可以被代謝,但當損傷修復機制損壞後,粒線體的損傷就持續被累積,導致大量氧化壓力增加、最後粒線體無法產生能量,造成多巴胺神經元死亡。目前臨床治療方式,為直接或間接增加多巴胺的活性,以緩解運動失能的狀況,但是對已死亡的多巴胺神經元是無法挽救的。研究發現,給予外援的粒線體治療,發現帕金森氏症大鼠,腦內多巴胺神經元數量恢復、粒線體功能性蛋白也增加,且帕金森氏症大鼠的運動的能力顯著的提升,有效減少帕金森氏症造成的運動失能的狀況,由此可知「粒線體重建療法」對帕金森氏症的治療提出一個新的方向。

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【圖】「粒線體重建療法」後黑質區多巴胺神經元數量增加。(左圖)紅色為多巴胺神經元。(右圖)為左圖量化圖

  • 脊髓損傷

脊髓是腦部延伸出來的週邊神經系統,脊髓在特定節段所進與出的脊神經可以控制身體特定部位。最上端為頸髓控制呼吸、頸部及上肢功能,胸髓負責胸腔及腹腔的活動,腰髓調控兩下肢功能,最下端的薦髓控制排便、排尿及性功能。「脊髓損傷」是指急性外傷性傷害到脊髓與神經,通常依脊髓特定節段損傷,造成不同程度的傷害。於頸髓受傷會造成四肢癱瘓,若傷及胸髓、腰髓或薦髓,則會造成下半身癱瘓,除了此之外,脊髓損傷還會造成排尿、排便困難及性功能障礙,而且也可能影響呼吸問題、自主神經機能異常等。因為神經細胞死亡後不易再生, 對於脊髓損傷尚未有效的治療方法。目前在科學上,有許多方法都是意圖增加神經的活性及神經元的移植,其中「粒線體重建療法」已被利用治療脊髓損傷,初步的結果證明經過粒線體粒線體治療的小鼠,在對機械性的測試的反應力增加。

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【圖】脊髓損傷後經「粒線體重建療法」小鼠對機械性的測試閾值降低 (反應力增加)

  • 心肌梗塞

當心臟因為血管阻塞後,血液無法運輸到心臟組織,致使心肌缺乏氧及養份,此時粒線體會因此造成損傷,很快地損壞的粒線體就促使心肌趨向死亡。研究證實,直接將從肌肉組織萃取出粒線體,然後再注入缺血的心肌,結果發現接受「粒線體重建療法」的動物,粒線體的活性上升,且心肌細胞的死亡被抑制,進一步有效改善心臟收縮舒與張功能,且療法也具安全性。在臨床試驗中,「粒線體重建療法」也被證明,可以改善小朋友心肌梗塞再回血後心臟的功能。

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【圖】「粒線體重建療法」治療心肌梗塞的模式

  • 粒線體治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫症

研究發現,在模擬肺損傷的動物中,肺部細胞中粒線體損傷大量增加,而且損傷後的肺臟,更進一步導致多重器官衰竭,造成死亡。但是,當動物接受「粒線體重建療法」後,肺部細胞內損傷的粒線體損被修復了,因此也有效降低肺部細胞死亡;另外,在「粒線體重建療法」下,也降低免疫細胞的浸潤、且降低發炎蛋白的產生。所以,「粒線體重建療法」 可藉由維持肺泡上皮的屏障,同時降低一連串發炎反應,降低肺水腫,達到降低呼吸窘迫的症狀,藉此可能降低急性肺損傷的高死亡率。

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【圖】粒線體治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫症

  • 糖尿病

糖尿病已經成為影響全球人民健康的問題,第一型的糖尿病是遺傳性的疾病,原因是自體的免疫細胞攻擊胰臟組織,造成胰臟細胞死亡。第二型糖尿病,主因是高糖高脂飲食,容易使粒線體耗弱功能下降,產生的氧化壓力大量上升,長期高血醣下,漸漸使胰臟細胞死亡無法產生胰島素。第一型及嚴重第二型的糖尿病患者都是因為胰臟功能下降或死亡,而無法製造胰島素,在臨床前的研究證實,將胰臟與粒線體一起培養後,可以提升胰島的活性,增加胰島素的釋放。未來,「粒線體重建療法」可能在臨床上被應用糖尿病的治療,包括第一型糖尿病或第二型糖尿病,來增加胰島細胞的存活率與胰島素的分泌。

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【圖】胰島與粒線體培養後,有效增加胰島細胞存活率(左圖)與大小(中圖),且在高血糖中增加胰島素的分泌。Tolbutamide:胰島素分泌促進劑